Проф.д-р. Юрий Тягуненко е завършил медицина в София. Работи в областта на бактериалната генетика, клиничната микробиология, разпространението на бактерии, резистентни към антимикробни агенти и механизмите на тяхната устойчивост. Автор е на много публикации по тези въпроси, както и на няколко учебника по медицинска микробиология.

Антибактериалните лекарства - антибиотици и химиотерапевтици, са основни и незаменими средства за лечение на бактериално обусловените инфекциозни болести, което мотивира тяхното изключително широко приложение. Те обаче не са безвредни и използуването им може да има отрицателни последици. Една от най-сериозните е развитието и разпространението на устойчиви бактерии. Резистентността на причинителите е най-същественото препятствие за ефективността на химиотерапията.

Какво е бактериална резистентност? Роля на селекционния натиск. Разпространение на резистентните бактерии. Всяко антимикробно вещество потиска специфично в низки концентрации чувствителните към него бактерии. Резистентността е генетично обусловена способност на определени микроби да издържат и се развиват при концентрации от антибактериалното средство, които потискат чувствителните бактерии. Тя е първична (вродена, природна, вътрешна) у бактериите, които са резистентни още преди прилагането на съответното вещество; и вторична (придобита), когато възниква след започване на масовото използване на антибактериалното средство. Така, при откриването на пеницина 8% от щамовете Стапхълоцоццус ауреус са били първично устойчиви, а сега над 90% от изолираните в болниците щамове са вторично разистентни към антибиотика.

В медицината антибактериалните лекарства са на второ място по прилагани количества - след психофармацевтичните средства. През 1990 г. са продадени антибиотици на стойност 18 милиарда щатски долара, което съставлява 12% от стокооборота на всички фармацевтични препарати. Прогнозата е в края на века консумацията им да се удвои. Около 60% от използуваните за лечебни цели антимикробни средства са лактами: пеницилини, цефалоспорини, монолактами, карбапенеми и др., 8% аритромицин и други макролиди, 5-6% гентамицин и други аминогликозиди, 5% тетрациклини, следвани от сулфонамиди, флуорохинолони, линкомицини и т.н. Всеки човек приема средно годишно 5 г. лактами. Големите количества антибактериални средства се използват за немедицински цели. Образно казано, реки от антибиотици и химиотерапевтици заливат планетата повече от половин столетие насам.

Антибактериалните средства спасяват повече хора в сравнение с всички други фармацевтични вещества. Но тяхното широко приложение създава огромен селекционен натиск и е най-голямото вмешателство досега в екосистемите с участието на патогенни и непатогенни бактерии, което има трудно обозрими последици. Този натиск е "движещата сила" на най-важния за медицината отрицателен резултат: потискане и изместване на чувствителните бактерии и "даване път" на резистентните.

Глобалното разпространение на резистентните бактерии е обект на множество проучвания на болнични, национални, регионални, интернационални нива. За неговото динамично проследяване се използват компютърни системи и програми, показващо някои общи тенденции. Така, интензивното прилагане на дадено антимикробно средство води до увеличаване относителния дял на резистентните към него бактериални щамове, което може да се обясни с повишения селекционен натиск. В страни, където контролирано се използват антимикробните лекарства, проблемът резистентност е по-благоприятен. По правило, изолираните в болничните екосистеми бактерии са по-резистентни в сравнение с извънбиологичните, главно поради щедрото даване в болниците на разнообразни антибактериални лекарства. Нерядко системният отказ от прилагането на дадено антимикробно средство води до намаляване процента на резистентните към него щамове. Наблюдават се значителни различия в процента и разпределението на резистентните бактерии в отделни страни, региони, болници и пр., което се обяснява преди всички с различията в степента и начините на използване на антимикробните средства. Съществено значение има познаването механизмите на резистентност за да бъдат обяснени някои нейни аспекти. Напр. ако Р плазмид кодира устойчивост към две и повече антиммикробни вещества, селекционирането с което и да било от тях води до резистентност към целия набир - т.нар. коселекция. Особено неблагоприятно последствие от масовото прлиожение на антибиотиците и химиотерапевтиците е нарастващият процент на полирезистентните (мулирезистентните) бактерии. Тяхното терапевтично повлияване често е невъзможно с достъпните за лекаря антимикробни средства, което напомня за връщане към предантибиотичната ера.

Проучванията показват, че процентът на изолираните в клиниките у нас бактерии резистентни към прилаганите антибактериални лекарства стои на горната граница на международните данни. У нас напр. към гентамицина са резистентни 30-35% от Proteus mirabilis , а по международни статистики процентът е само 2-4.

Генетични и биохимични механизми на резистентността. Инфекциозна лекарствена устойчивост и R плазмиди. Бактериалната резистентност е онаследяема. Когато кодиращите устойчивост гени са части от бактериалната хромозома, резистентността е хромозомна, а когато принадлежат на R плазмиди (плазмиди на резистентността) тя е извънхромозомна, плазмидна. R пламидите на резистентните клетки имат способността, посредством няколко механизма да "заразяват" чувствителните бактериални клетки и да ги превръщат в резистентни, поради което се говори за инфекциозна лекарствена устойчивост. Плазмидната устойчивост е по-широко разпространена от хромозомната поради важни преимущества за селекциониране на резистентни бактерии: при нея гените се разпространяват лесно; повечето R плазмиди имат набор от гени за резистентост към няколко антимикоробни вещества и предават на чувствителните бактерии полирезистентност с възможност за ко-селекция; Р плазмидите не увреждат патогенетиччния потенциал на бактериите за разлика от някои случаи на хромозомна устойчивост. Плазмидна резистентност е установена както при множество микробни видове, така и за повечето група антибактериални агенти. Част от кодиращите резистентност плазмидни ихромозомни гени са локализирани в транспозони, което ги прави много подвижни и улеснява тяхното разпространение.

Информацията на детерминиращите устойчивост гени се реализира от бактериите чрез т.нар. биохимични механизми на резистентност, които се делят на 4 групи: (1) Продуциране на инактивиращи ензими като: лактамази, които чрез разграждане на лактамния пръстен на пеницилините, цефалоспорините и пр. ги лишават от антибиотична активност; аминогликозид-модифициращи ензими, които чрез промени в молекулите на аминогликозидите ги инактивират, и т.н. (2) Използване на обходен път. Така, сулфонамидите пречат на синтезирането от бактериите на тетрахидрофолиевата киселина чрез конкретно инхибиране на ензима дихидроптероат-синтетаза; резистентните бактерии произвеждат устойчив към сулфонамидите вариант на ензима. (3) Променена пропускливост на обвивката на бактериалната клетка. В част от случаите се касае за ограничаване достъпа на антимикробното вещество до мястото на неговото действие в клетката, а в други - обратно: улеснява се излъчването от клетката навън на попадналия в нея увреждащ агент. (4) Промени в мишените (прицелните молекули), напр. продуцирането на антибиотико-устойчиви пенецилини създаващи протеини.

Нови "усъвършенствания" на механизмите на резистентност между бактерии и наука. Бактериалната резистентност съпътства развитието на химиотерапията още от зараждането й, като "обратна страна на модела". Скоро след откриване на сулфонамидите гонококите стават устойчиви към тях. Няколко години след въвеждането на пеницилина силно се увеличава относителният дял на стафилококите и на други бактерии, продуциращи лактамази. Резистентността може да доведе до частично или пълно снемане на дадено антимикробно средство от терапевтичната палитра. Така, отдавна вече гонореята не се лекува със сулфонамиди. Безпредметно е прилагането на пеницилин при инфекции със S.aureus. Стрептомицинът и канамицинът не се използват, освен в специални случаи и т.н. Науката от своя страна непрекъснато открива и въвежда нови антимикробни средства, които преодоляват изявените дотогава механизми на устойчивост и могат да потискат микробите, резистентни към по-старите лекарства.

Бактериите отговарят на предизвикателствата. Принципно значение има разпространението след 1960 г. на по-ефективната за защитата на микробите плазмидна резистентност. Конкуренцията между науката и бактериите е непрекъсната; в нея няма трайни победители и победени.

Анализът на механизмите на резистентност през последното десетилетие показва, че бактериите са внесли нови усъвършенствувания в тях.

По-ефикасни са механизмите на резистентност към лактамните антибиотици например. Класическите пеницилини и цефалоспорини от първа генерация се атакуват от лактамази, продуцирани от множество бактерии. Създадени бяха лактами от втора и трета генерация, устойчиви към известните дотогава инактивиращи ензими. Отоговорът на бактериите се оказва твърде неочакван. Повечето Грам-отрицателни бактерии произвеждат малки количества хромозомни лактамази, които обаче не им придават клинична устойчивост поради ниското си ниво. Прилагането на лактамите от новите генерации обаче доведе до селекционирането на устойчиви към тях щамове, хиперпродукцети на хромозомни лактамази. Този механизъм доскоро се разглеждаше като главна, ако не единствена, причина за резистентността към модерните лактами.

От 1983 г. насам обаче започваха да се изолират с нарастваща честота Грам-отрицателни бактерии, които произвеждат нови типове плазмидно детерминирани лактамази с разширен спектър, които могат да инактивират според провила си различни лактами от трета генерация цефотаксим, цефтазидим, цефуроксим, азтреонам и пр. Намерени бяха още карбапенемази, лактамази, инактивиращи едни от най-стабилните антибиотици - имипенемът и меропенемът. Днес са известно повече от 50 лактамази, значителна ччаст от които имат разширен спектър. Молекулярният анализ позволи да надникнем в "лабораторията" на бактериите: в гените на класическите тесноспектърни лактамази са възникнали точкови мутации, като продуктите - лактамазите с разширен спектър - се различават от изходните само по малък брой заменени аминокиселини. Точковите мутации са относително чести, което е в съответствие с бързото възникване и нарастващото разнообразие на новите ензими с разширен спектър.

Другият основен механизъм на резистентност на бактериите към лактамите е свързан с начина, по който действат тези антибиотици. Всички те са инхибитори на един от последните етапи на биосинтеза на пептидогликана, полимер с жизнено важно значение за бактериите като съставна част на клетъчните им стени. Процесът са катализира от локализирани в бактериалната цитоплазмена мембрана ензими, които поради афинитет към пеницилина се оначават като пеницилин-свързващи протеини (ПСП).