Rezistentnost na bakteriite kym antibiotici i himioterapevtici

Prof.d-r. %Urij T%agunenko e zavyr%sil medicina v Sofi%a. Raboti v oblastta na bakterialnata genetika, klinixnata mikrobiologi%a, razprostranenieto na bakterii, rezistentni kym antimikrobni agenti i mehanizmite na t%ahnata ustojxivost. Avtor e na mnogo publikacii po tezi vyprosi, kakto i na n%akolko uxebnika po medicinska mikrobiologi%a.

Antibakterialnite lekarstva - antibiotici i himioterapevtici, sa osnovni i nezamenimi sredstva za lexenie na bakterialno obuslovenite infekciozni bolesti, koeto motivira t%ahnoto izkl%uxitelno %siroko prilo%zenie. Te obaxe ne sa bezvredni i izpolzuvaneto im mo%ze da ima otricatelni posledici. Edna ot naj-serioznite e razvitieto i razprostranenieto na ustojxivi bakterii. Rezistentnostta na prixinitelite e naj-sy%testvenoto prep%atstvie za efektivnostta na himioterapi%ata.

Kakvo e bakterialna rezistentnost? Rol%a na selekcionni%a natisk. Razprostranenie na rezistentnite bakterii. Vs%ako antimikrobno ve%testvo potiska specifixno v nizki koncentracii xuvstvitelnite kym nego bakterii. Rezistentnostta e genetixno obuslovena sposobnost na opredeleni mikrobi da izdyr%zat i se razvivat pri koncentracii ot antibakterialnoto sredstvo, koito potiskat xuvstvitelnite bakterii. T%a e pyrvixna (vrodena, prirodna, vytre%sna) u bakteriite, koito sa rezistentni o%te predi prilaganeto na syotvetnoto ve%testvo; i vtorixna (pridobita), kogato vyznikva sled zapoxvane na masovoto izpolzvane na antibakterialnoto sredstvo. Taka, pri otkrivaneto na penicina 8% ot %tamovete Staphylococcus aureus sa bili pyrvixno ustojxivi, a sega nad 90% ot izoliranite v bolnicite %tamove sa vtorixno razistentni kym antibiotika.

V medicinata antibakterialnite lekarstva sa na vtoro m%asto po prilagani kolixestva - sled psihofarmacevtixnite sredstva. Prez 1990 g. sa prodadeni antibiotici na stojnost 18 miliarda %tatski dolara, koeto systavl%ava 12% ot stokooborota na vsixki farmacevtixni preparati. Prognozata e v kra%a na veka konsumaci%ata im da se udvoi. Okolo 60% ot izpolzuvanite za lexebni celi antimikrobni sredstva sa laktami: penicilini, cefalosporini, monolaktami, karbapenemi i dr., 8% aritromicin i drugi makrolidi, 5-6% gentamicin i drugi aminoglikozidi, 5% tetraciklini, sledvani ot sulfonamidi, fluorohinoloni, linkomicini i t.n. Vseki xovek priema sredno godi%sno 5 g. laktami. Golemite kolixestva antibakterialni sredstva se izpolzvat za nemedicinski celi. Obrazno kazano, reki ot antibiotici i himioterapevtici zalivat planetata povexe ot polovin stoletie nasam.

Antibakterialnite sredstva spas%avat povexe hora v sravnenie s vsixki drugi farmacevtixni ve%testva. No t%ahnoto %siroko prilo%zenie syzdava ogromen selekcionen natisk i e naj-gol%amoto vme%satelstvo dosega v ekosistemite s uxastieto na patogenni i nepatogenni bakterii, koeto ima trudno obozrimi posledici. Tozi natisk e "dvi%ze%tata sila" na naj-va%zni%a za medicinata otricatelen rezultat: potiskane i izmestvane na xuvstvitelnite bakterii i "davane pyt" na rezistentnite.

Globalnoto razprostranenie na rezistentnite bakterii e obekt na mno%zestvo prouxvani%a na bolnixni, nacionalni, regionalni, internacionalni niva. Za negovoto dinamixno prosled%avane se izpolzvat komp%utyrni sistemi i programi, pokazva%to n%akoi ob%ti tendencii. Taka, intenzivnoto prilagane na dadeno antimikrobno sredstvo vodi do uvelixavane otnositelni%a d%al na rezistentnite kym nego bakterialni %tamove, koeto mo%ze da se ob%asni s povi%seni%a selekcionen natisk. V strani, kydeto kontrolirano se izpolzvat antimikrobnite lekarstva, problemyt rezistentnost e po-blagopri%aten. Po pravilo, izoliranite v bolnixnite ekosistemi bakterii sa po-rezistentni v sravnenie s izvynbiologixnite, glavno poradi %tedroto davane v bolnicite na raznoobrazni antibakterialni lekarstva. Ner%adko sistemni%at otkaz ot prilaganeto na dadeno antimikrobno sredstvo vodi do namal%avane procenta na rezistentnite kym nego %tamove. Nabl%udavat se znaxitelni razlixi%a v procenta i razpredelenieto na rezistentnite bakterii v otdelni strani, regioni, bolnici i pr., koeto se ob%asn%ava predi vsixki s razlixi%ata v stepenta i naxinite na izpolzvane na antimikrobnite sredstva. Sy%testveno znaxenie ima poznavaneto mehanizmite na rezistentnost za da bydat ob%asneni n%akoi nejni aspekti. Napr. ako R plazmid kodira ustojxivost kym dve i povexe antimmikrobni ve%testva, selekcioniraneto s koeto i da bilo ot t%ah vodi do rezistentnost kym celi%a nabir - t.nar. koselekci%a. Osobeno neblagopri%atno posledstvie ot masovoto prlio%zenie na antibioticite i himioterapevticite e narastva%ti%at procent na polirezistentnite (mulirezistentnite) bakterii. T%ahnoto terapevtixno povli%avane xesto e nevyzmo%zno s dostypnite za lekar%a antimikrobni sredstva, koeto napomn%a za vry%tane kym predantibiotixnata era.

Prouxvani%ata pokazvat, xe procentyt na izoliranite v klinikite u nas bakterii rezistentni kym prilaganite antibakterialni lekarstva stoi na gornata granica na me%zdunarodnite danni. U nas napr. kym gentamicina sa rezistentni 30-35% ot Proteus mirabilis, a po me%zdunarodni statistiki procentyt e samo 2-4.

Genetixni i biohimixni mehanizmi na rezistentnostta. Infekciozna lekarstvena ustojxivost i R plazmidi. Bakterialnata rezistentnost e onasled%aema. Kogato kodira%tite ustojxivost geni sa xasti ot bakterialnata hromozoma, rezistentnostta e hromozomna, a kogato prinadle%zat na R plazmidi (plazmidi na rezistentnostta) t%a e izvynhromozomna, plazmidna. R plamidite na rezistentnite kletki imat sposobnostta, posredstvom n%akolko mehanizma da "zaraz%avat" xuvstvitelnite bakterialni kletki i da gi prevry%tat v rezistentni, poradi koeto se govori za infekciozna lekarstvena ustojxivost. Plazmidnata ustojxivost e po-%siroko razprostranena ot hromozomnata poradi va%zni preimu%testva za selekcionirane na rezistentni bakterii: pri ne%a genite se razprostran%avat lesno; povexeto R plazmidi imat nabor ot geni za rezistentost kym n%akolko antimikorobni ve%testva i predavat na xuvstvitelnite bakterii polirezistentnost s vyzmo%znost za ko-selekci%a; R plazmidite ne uvre%zdat patogenetixxni%a potencial na bakteriite za razlika ot n%akoi sluxai na hromozomna ustojxivost. Plazmidna rezistentnost e ustanovena kakto pri mno%zestvo mikrobni vidove, taka i za povexeto grupa antibakterialni agenti. Xast ot kodira%tite rezistentnost plazmidni ihromozomni geni sa lokalizirani v transpozoni, koeto gi pravi mnogo podvi%zni i ulesn%ava t%ahnoto razprostranenie.

Informaci%ata na determinira%tite ustojxivost geni se realizira ot bakteriite xrez t.nar. biohimixni mehanizmi na rezistentnost, koito se del%at na 4 grupi: (1) Producirane na inaktivira%ti enzimi kato: laktamazi, koito xrez razgra%zdane na laktamni%a prysten na penicilinite, cefalosporinite i pr. gi li%savat ot antibiotixna aktivnost; aminoglikozid-modificira%ti enzimi, koito xrez promeni v molekulite na aminoglikozidite gi inaktivirat, i t.n. (2) Izpolzvane na obhoden pyt. Taka, sulfonamidite prexat na sinteziraneto ot bakteriite na tetrahidrofolievata kiselina xrez konkretno inhibirane na enzima dihidropteroat-sintetaza; rezistentnite bakterii proizve%zdat ustojxiv kym sulfonamidite variant na enzima. (3) Promenena propusklivost na obvivkata na bakterialnata kletka. V xast ot sluxaite se kasae za ogranixavane dostypa na antimikrobnoto ve%testvo do m%astoto na negovoto dejstvie v kletkata, a v drugi - obratno: ulesn%ava se izlyxvaneto ot kletkata navyn na popadnali%a v ne%a uvre%zda%t agent. (4) Promeni v mi%senite (pricelnite molekuli), napr. produciraneto na antibiotiko-ustojxivi penecilini syzdava%ti proteini.

Novi "usyvyr%senstvani%a" na mehanizmite na rezistentnost me%zdu bakterii i nauka. Bakterialnata rezistentnost sypytstva razvitieto na himioterapi%ata o%te ot zara%zdaneto j, kato "obratna strana na modela". Skoro sled otkrivane na sulfonamidite gonokokite stavat ustojxivi kym t%ah. N%akolko godini sled vyve%zdaneto na penicilina silno se uvelixava otnositelni%at d%al na stafilokokite i na drugi bakterii, producira%ti laktamazi. Rezistentnostta mo%ze da dovede do xastixno ili pylno snemane na dadeno antimikrobno sredstvo ot terapevtixnata palitra. Taka, otdavna vexe gonore%ata ne se lekuva sys sulfonamidi. Bezpredmetno e prilaganeto na penicilin pri infekcii sys S.aureus. Streptomicinyt i kanamicinyt ne se izpolzvat, osven v specialni sluxai i t.n. Naukata ot svo%a strana neprekysnato otkriva i vyve%zda novi antimikrobni sredstva, koito preodol%avat iz%avenite dotogava mehanizmi na ustojxivost i mogat da potiskat mikrobite, rezistentni kym po-starite lekarstva.

Bakteriite otgovar%at na predizvikatelstvata. Principno znaxenie ima razprostranenieto sled 1960 g. na po-efektivnata za za%titata na mikrobite plazmidna rezistentnost. Konkurenci%ata me%zdu naukata i bakteriite e neprekysnata; v ne%a n%ama trajni pobediteli i pobedeni.

Analizyt na mehanizmite na rezistentnost prez poslednoto desetiletie pokazva, xe bakteriite sa vnesli novi usyvyr%senstvuvani%a v t%ah.

Po-efikasni sa mehanizmite na rezistentnost kym laktamnite antibiotici naprimer. Klasixeskite penicilini i cefalosporini ot pyrva generaci%a se atakuvat ot laktamazi, producirani ot mno%zestvo bakterii. Syzdadeni b%aha laktami ot vtora i treta generaci%a, ustojxivi kym izvestnite dotogava inaktivira%ti enzimi. Otogovoryt na bakteriite se okazva tvyrde neoxakvan. Povexeto Gram-otricatelni bakterii proizve%zdat malki kolixestva hromozomni laktamazi, koito obaxe ne im pridavat klinixna ustojxivost poradi niskoto si nivo. Prilaganeto na laktamite ot novite generacii obaxe dovede do selekcioniraneto na ustojxivi kym t%ah %tamove, hiperprodukceti na hromozomni laktamazi. Tozi mehanizym doskoro se razgle%zda%se kato glavna, ako ne edinstvena, prixina za rezistentnostta kym modernite laktami.

Ot 1983 g. nasam obaxe zapoxvaha da se izolirat s narastva%ta xestota Gram-otricatelni bakterii, koito proizve%zdat novi tipove plazmidno determinirani laktamazi s raz%siren spektyr, koito mogat da inaktivirat spored provila si razlixni laktami ot treta generaci%a cefotaksim, ceftazidim, cefuroksim, aztreonam i pr. Namereni b%aha o%te karbapenemazi, laktamazi, inaktivira%ti edni ot naj-stabilnite antibiotici - imipenemyt i meropenemyt. Dnes sa izvestno povexe ot 50 laktamazi, znaxitelna xxast ot koito imat raz%siren spektyr. Molekul%arni%at analiz pozvoli da nadniknem v "laboratori%ata" na bakteriite: v genite na klasixeskite tesnospektyrni laktamazi sa vyzniknali toxkovi mutacii, kato produktite - laktamazite s raz%siren spektyr - se razlixavat ot izhodnite samo po malyk broj zameneni aminokiselini. Toxkovite mutacii sa otnositelno xesti, koeto e v syotvetstvie s byrzoto vyznikvane i narastva%toto raznoobrazie na novite enzimi s raz%siren spektyr.

Drugi%at osnoven mehanizym na rezistentnost na bakteriite kym laktamite e svyrzan s naxina, po kojto dejstvat tezi antibiotici. Vsixki te sa inhibitori na edin ot poslednite etapi na biosinteza na peptidoglikana, polimer s %zizneno va%zno znaxenie za bakteriite kato systavna xast na kletyxnite im steni. Procesyt sa katalizira ot lokalizirani v bakterialnata citoplazmena membrana enzimi, koito poradi afinitet kym penicilina se onaxavat kato penicilin-svyrzva%ti proteini (PSP).